参与22家科技公司的创立,George Church如何成为“全才科学家”

  

图片来源@视觉中国

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George Church教授或许是哈佛大学商业化最成功的科学家之一。他是人类遗传学和生物技术领域的权威科学家,他以在基因组测序、基因编辑、合成生物学,以及神经科学的科研贡献而享誉全球。

同时,他也是个人基因组学和合成生物学的开创者。他对产业的贡献包含了人类基因组学、绿色化学和清洁能源等。

他在1984年参与启动了20世纪人类最伟大的几乎之一“人类基因组计划”,并于1986年加入哈佛医学院,他现在是哈佛医学院遗传学教授,也是哈佛大学怀斯生物灵感工程研究所的创始成员。

在40余年的研究生涯中,Church成为了基因组工程、再生医学、合成生物学等领域金字塔顶端的科学家,开创了复用分子等概念,并在新技术转移转化上有着卓越成就。

他在生命科学领域累积发表了超过400篇学术论文,并拥有95项专利,诸多突破性创新也成为了Editas Medicine(基因治疗)、 Gen9bio(合成DNA)等知名生物技术新锐的基础。这些公司正在将这些创新技术应用于医学诊断、创新疗法以及合成生物学中。

01 被退学的天才

1954年8月,这位伟大的遗传学先驱出生于佛罗里达州的麦克迪尔空军基地。他上过公立学校,也上过天主教学校,但他认为这两个系统的教育资源都比较贫乏。

不满足学校课程的Church阅读了大量书籍,他尤其喜欢科学类。10岁左右,Church就自己建造了一台模拟计算机。

他的继父是一名医生,受他的影响,Church也对生化科学有着浓厚兴趣。继父的医药包里有各类药物,幼时的Church对此充满好奇。

他找来一些蝌蚪分成两组,将药片碾碎加入其中一组的水里,观察对比两组蝌蚪的生长情况。最终,他发现激素能够在一定程度上加速蝌蚪的生长,并把结果展示在生物课上。

高中时,Church第一次离开佛罗里达州,他被送到了马萨诸塞州安多弗的菲利普斯学院读书。

Church在宿舍里养了一堆食肉植物,并想通过浇灌赤霉素把它们变成庞然大物;他用达特茅斯学院的共享电脑自学计算机知识;还在完成化学课程后被允许独立进入化学实验室,继续对化合物进行探索。

这段经历对他的大学生涯有着持续影响,在1972年进入杜克大学后,Church选修了许多研究生和独立学习的课程,并在2年内完成,顺便还参加了麻省理工学院的量子物理学暑假课程。

1973年,Church进入Sung-Hou Kim的晶体学实验室,在这里,他“终于找到了计算机与生物学的交集”。出于对物理、数学、生物学、化学和计算机等科学强烈的好奇心,他在杜克大学的第二年和最后一年都泡在那儿。

Church曾这样回忆这段时光:“Kim几乎把我以同辈相待,他能够注意到我身上的闪光点,这些是别人没有发现的。”

对科研的执着让Church决定继续读研究生,由于觉得自己还年轻也不成熟,他认为自己应该继续呆在同一个学校,申请了杜克大学的微生物博士。

这期间,他依旧呆在Kim的实验室,并很快发表了五篇文章。一年后,Church改读生化博士。但不久之后,他却遭遇了人生的第一个低谷——Church被学校退学了。

退学的原因是由于没有去上课,Church生化和微生物两门课挂了科。但Church认为这些课程都已经学过了,没有必要再去重复一遍。导师Kim曾试图说服学校让Church留下,但终究无果。

多年后,《国家地理》高级编辑彼得·米勒在系列节目《创新者》中这样评价:“作为杜克大学的一名研究生……他用x射线结晶学研究了“转移”RNA的三维结构,该RNA对DNA进行解码,并将指令传递到细胞的其他部分。这是一项开创性的研究,但Church每周在实验室花费的时间高达100小时,以至于他(1975年秋天)忽略了其他课程。”。

“我喜欢做研究,但不喜欢上课,因为我本科的时候已经学过了,”谈及这段经历,Church曾多次这样回忆。

02 一场测序技术的革命

好在Kim并没有放弃他,他让Church继续呆在实验室做技术员。在Church意志消沉,打算就这样过一辈子时,也是Church鼓励他:“我不认为你会止步于技术员,你有很多想法,理应在去申请研究生”。

但Church对这些话半信半疑,他觉得一个被杜克大学退学的人怎么再去申请研究生。于是他糊弄的只填了哈佛大学分子生物学博士的申请书,没有抱太大希望的等待着。即使在多年后,Church依然对自己能够进入哈佛大学的博士课程感到惊讶。

在进入哈佛大学读博前的那个夏天,Church呆在波士顿看分子生物学论文和计划实验。那时他就已经在构思改良DNA测序技术,并决定要加入了诺贝尔奖得主Walter Gilbert的实验室。

博士期间,Church研究了聚合酶测序法,并开发了一些最早的测序仪,掀起了下一代测序的革命。

往后的几十年,Church一直在哈佛大学任教、科研。他的研究成果为基因组测序和基因编辑奠定了发展基础,并基于这些基础研究开创了基因测序、合成生物学及脑科学等大热领域的显赫。在这里,他开启了属于自己的生命科学时代。

1985年,生命科学领域发起了一项宏伟的计划——“人类基因组计划”。这是一项跨国跨学科的科学探索工程,其宗旨在于测定组成人类染色体(指单倍体)中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列,从而绘制人类基因组图谱,并且辨识其载有的基因及其序列,达到破译人类遗传信息的最终目的。Church是这一计划的发起人之一。

此外,Church还和Walter Gilbert共同发明了直接基因组测序发,奠定了二代测序技术发展的基石。这些技术在2005年开始影响规模化测序。

不仅如此,Church也是纳米孔测序技术的发明人之一,他目前在Illumina、Danaher Corporation、罗氏诊断、太平洋生物科学等几乎所有的大型测序公司担任顾问。毫不夸张的说,他是下一代测序的重要奠基人。

第二代测序仪诞生使得测序成本下降形成“超摩尔定律”之势,Church便开始推动个人基因组的普及。

他在2005年启动了个人基因组计划(PGP)希望能从全球招募10万个体,通过对基因数据的共享,来回答一个问题——人类为什么会罹患各类疾病,或者不会得某些疾病。

达成这一目标的关键是数据的整合与共享。目前参与该计划的国家包括美国、加拿大、英国、奥地利,以及中国。据了解,该计划是目前全球唯一开放人类基因组和特征数据集。

他分别在2014年和2018年参与创立了Veritas Genetics和Nebula Genomics,旨在通过测序技术、区块链等技术让更多人从基因组数据中受益。

2004年开始,Church和团队开始致力于DNA合成与组装的研究,并开发了用于组合文库和大型基因组片段的DNA阵列(又名DNA芯片)组装的合成器。

基于在人类基因组计划、测序技术,以及DNA合成与组装领域的卓越贡献,他在2012年当选美国国家工程院院士。

03 第三代基因编辑重要奠基人,引领合成生物学时代

Church还是“基因工程”的开创者之一。

他在1997年开始研究普通同源重组或序列特异性核酸酶技术,并在Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier发现的CRISPR/Cas9技术上进行优化,开发了多重自动基因组工程技术(MAGE)。

区别于一次仅改造一个基因的技术,MAGE可对细胞染色体上的多个基因或位点进行修饰,方式也是多样的,可以是插入、错配或缺失。基于这一技术,Church和团队进行了多项应用研究,为后续合成生物学、细胞治疗、异种移植等领域的发展奠定了基础。

2013年,他的团队首次实现了大肠杆菌基因组的重新编码,他们进一步改造了E. coli菌株,使得E. coli菌株能够产生一种本身不能合成、且自然界中不存在的氨基酸。

几十年里,科学家们为了在蛋白质中加入非天然氨基酸进行了各种尝试,基因密码子拓展技术就是其中一种探索,通过定点插入非天然氨基酸,可以拓展药物设计空间,可以突破传统大分子药物研发的现有模式,是一种极具潜力的革命性技术。

2017年,基于在合成生物学和基因编辑领域的研究,Church实验室孵化出了一家叫做GRObio的初创公司。该公司重新编码了大肠杆菌的基因组,使这些细菌能够通过使用非天然氨基酸产生蛋白质,目前已获得3120 万美元的投资。

iPS重编程在构建疾病模型和新药开发中有着很高的应用价值,成为近几年的研究热点。Church是人类诱导多能干细胞(hiPS)研究领域最领先的研究人员之一。

他在2014年领导团队在人iPS细胞中进行了CRISPR基因编辑研究,通过将全基因组测序和靶向深度测序结合起来,评估了Cas9编辑iPS细胞时的脱靶效应,还鉴定了一个影响Cas9特异性的单核苷酸变异(SNV)。

除了基于人的研究外,Church还利用基因编辑技术在动物研究中进行了更多前沿而大胆的尝试。2015年,Church通过CRISPR 基因编辑成功将长毛象基因片段复制到一头亚洲象的基因组中。

科学家们通过冷冻猛犸象标本获得其基因片段(包括耳朵、皮下脂肪和毛发属性等信息),在将这些片段拼接到亚洲象皮肤细胞的DNA中。这一实验标准着猛犸象自灭绝以来,其基因首次在功能层面上活跃。

但Church表示,“仅仅改变DNA并没有什么意义。我们想读出表型。”

为了做到这一点,该团队计划进行进一步的研究,尝试将杂交大象/猛犸象的皮肤细胞变成可以在人工子宫中生长的杂交胚胎。2021年9月13日,Church成立了Colossal,该公司试图利用遗传密码来恢复毛猛犸象。

不过,猛犸象遗骸已历经万年,细胞核早已受损。所以严格意义上说,所谓的 “复活”,只能是 “产生新的个体,其基因中含有猛犸象的某些性状”。目前, Colossal已宣布获得了1500万美元种子轮融资。

他还参与了多重DNA用途的发现工作,包括弱相互作用大质量粒子(WIMP)暗物质探测器、抗癌“纳米机器人”,以及密度超过传统磁盘驱动器100万倍ID数字数据存储策略。通过聚合酶的的作用,DNA可以用来感知和存储光子、核苷酸或离子的变化。

04 “脑科学”计划的诞生

Church还是脑科学计划的提出者之一。

在2011年9月英国的一次赞助会上,Church和卡夫利基金会的哥伦比亚大学科学家Rafael Yuste提倡:通过广泛、协调一致的努力来开发一项新技术,用于追踪人类大脑的功能连接活动,最终可以达到测量每一个神经元活动的水平。

尽管一些与会者持怀疑态度,但该倡议最终还是形成了一本白皮书,由卡夫利基金会科学家项目副主席Miyoung Chun主导推广活动。同年12月,他们在NIH、DARPA和白宫科技政策办公室(OSTP)举行了一系列会议。

2012年,这个六人团队在《神经元》杂志发表了关于项目的研究目的和细节,并说明项目将逐步从绘制果蝇等简单模型生物的大脑活动图谱发展到制作如小臭鼩等拥有月100万个神经元的生物大脑图谱。

他们强调,人类大脑活动图谱是这一项目的最终目标,但这并非近期目标。

这一年7月,根据OSTP提出要像人类基因组计划那样在科学和科技领域具有重大挑战性的要求,Church以及其他文章的合著者,以及联邦机关的官员(尤其是OSTP政策司副司长Tom Kali)多次对话后,对此前提议进行了修改,将项目更多关注点放在对于人类的适用性上。OSTP和NIH的参与使得该课题向着更具有社会意义的方向转变。

2013年,奥巴马宣布启动名为“通过推动创新型神经技术开展大脑研究”计划,这一计划源于六人团队上一年提出的“大脑活动地图(Brain Activity Map)”。

该项目从最初提议开发一种研究大脑功能的技术,到后来转移到研究动物模型的脑部活动突破,再到提议该计划更应该关注人类脑部,到最终奥巴马宣布计划成立,计划的目标不断调整,最终研究目标确定为不仅致力于脑功能的研究,也致力于神经技术和工具的研发。

05 参与22家科技公司的创立

作为科学家,Church无疑成功且卓越的,他是下一代测序技术以及CRISPR技术的奠基人,并且基于这些研究工具,开创了个人基因组、合成生物学、脑科学等多个时代。

同样,Church也是一名成功的创业者。

在Biogen的经历激发了他对成果转化的兴趣,在他沉醉于科研工作时,也申请了大量专利,与他的学生进行了大量成果转化工作。

据不完全统计,Church一共参与了22家公司的创立,这些公司涉及基因组学、癌症治疗、微生物与病原体、基因工程、绿色化学、区块链、合成生物学等多个领域。他还为几乎市面上所有的主流下一代测序公司提供咨询服务。

▲ Church参与创立的部分公司

在外界看来,成果转化或许会花掉他大部分时间,但Church本人在一次采访中强调事实并非如此,他更愿意把未来交给年轻人。

Church的大部分公司都是其与学生共同创立,他本人通常只作为联合创始人或科学顾问。

无论是实验室还是公司,Church通常都是提供大方向上的指导意见,但并不参与日常运作。在他看来,看到年轻人用实际行动去改变这个世界,是一件值得欣慰的事情。

他的科研精神也影响着他的学生们。

在Church实验室里,没有所谓的等级制度,所有人都是平等的科学家。他们来自五湖四海,有着不同的文化和背景,但有着同样的对科学的敬畏与好奇心。

这些青年科学家们会因为有着共同的研究兴趣而自发的组成研究小组,他们为生物医药、医疗器械、能源、环保等多个领域的发展带来了推动力与生命力。

在Church看来,下一代能产生深远影响的将会基因测序、基因编辑、合成生物学等具有变革力量的前沿科学,这些研究通常会具有一定程度的社会影响力。

而利用这些技术,做能够造福社会、改变世界的研究是他多项研究的出发点。这样的理念也通过他、他的实验室、他的学生在传承,从基础研究到产业应用,基因测序到基因编辑到脑科学,新一代的力量正在启航。 

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